Латинский и древнегреческий языки преподавались в Санкт-Петербургском университете с момента его основания в 1724 году, но история кафедры классической филологии восходит к 1819 году. Первым профессором греческой и римской словесности был Ф. Б. Грефе (1780−1851), выходец из Саксонии, любимый ученик крупнейшего грециста того времени Готфрида Германа. Благодаря его усилиям была создана петербургская школа классической филологии (Н. М. Благовещенский, К. Я. Люгебиль и др.).
В 1884 году кафедры греческой и римской словесности и древностей были объединены в кафедру классической филологии. В тесном сотрудничестве с университетскими историками античности (М. С. Куторга, Ф. Ф. Соколов) и филологами Историко-филологического института для подготовки гимназических учителей (А. К. Наук, Л. Мюллер, В. В. Латышев) кафедра воспитала несколько поколений ученых и преподавателей высших и средних учебных заведений и сыграла ключевую роль в развитии классического образования в предреволюционной России. Положив во главу угла традиционное изучение древних языков и литературных текстов, кафедра уделяла много внимания источниковедческим дисциплинам, требующим специальной подготовки — эпиграфике, папирологии, палеографии, нумизматике. В конце XIX-начале XX веков на кафедре преподавали выдающиеся специалисты в этих областях — И. В. Помяловский, В. К. Ернштедт, П. В. Никитин, С. А. Жебелев, Г. Ф. Церетели, а труды Ф. Ф. Зелинского по античной литературе и М. И. Ростовцева по эллинистической и римской истории стали крупнейшими достижениями мирового антиковедения.
После революции 1917 года кафедра классической филологии понесла тяжелые потери. Она была закрыта в 1926 году и вновь воссоздана в 1932 году, в гораздо более скромном виде. Благодаря трудам и деятельности выдающихся ученых старшего поколения (И. И. Толстой — литература и фольклор, С. Я. Лурье — эпиграфика, история философии и науки, И. М. Тронский — лингвистика, А. И. Доватур — источниковедение и история литературы, Я. М. Боровский — латинская и русская словесность) в нелегких условиях удалось сохранить и развить традиции петербургской историко-филологической научной школы. Их ученики, воспитавшие нынешнее поколение сотрудников кафедры, внесли значительный вклад в изучение античности — А. И. Зайцев (древнегреческая литература и история), Ю. В. Откупщиков (палеобалканское, древнегреческое и латинское языкознание), А. К. Гаврилов (греческая трагедия, греческая семасиология, история антиковедения и рецепция античного наследия). Усилиями заведующего кафедрой В. С. Дурова кафедра сумела укрепить и расширить преподавание дисциплин своего цикла в начале 1990-х годов.
Выпускники кафедры ведут научную работу и преподают классические языки в гуманитарных и медицинских вузах Санкт-Петербурга, а также других российских и зарубежных университетах, работают в институтах РАН, библиотеках и музеях.